W XV wieku na ziemiach Muszyny uwidocznił się nagły napływ Wołochów i Rusinów z Zakarpacia i Rumunii. Ludzie ci , z czasem nazwano Łemkami, osiedlani  byli na prawie wołoskim. Tak zamieszkałe zostały Krynica, Izby, Żegiestów, a także Berest, Czyrna, Polany, Florynka, Milik, Jastrzębik, Kamianna, Leluchów, Banica, Piorunka i Złockie. Łemkowie byli wyznania religijnego greckokatolickiego, czego widocznym śladem są zachowane cerkwie i ich świątynie. Ówcześni mieszkańcy Muszyny zajmowali się pasterstwem i rolnictwem. W tamtych czasach Muszyna stawała się polską enklawą licznych ruskich – łemkowskich wiosek.

Niestety lata świetności i wielkości  Muszyny zakończyły się w okresie zaczęli tu być aktywni podczas powstania Konfederaci Barscy, zakładając w Muszynie  jeden z największych swoich obozów. Po utracie przez Polskę niepodległości dobra biskupie zostały skonfiskowane, a sama Muszyna zdegradowana do roli zwykłego  miasteczka austro – węgierskiej monarchii.

Niewielkie ożywienie i poprawa bytu Muszyny nastąpiło z chwilą oddania do użytku linii kolejowej Tarnów – Leluchów w 1876 roku. Wtedy też rozpoczął się też intensywny i prężny rozwój pobliskich uzdrowisk – Krynicy i Żegiestowa. Muszyna przez długi okres czasu pozostawała w ich cieniu. Okres Pierwszej wojny światowej nie pozostawił tu na szczęście prawie żadnych widocznych znaków (w przeciwieństwie do pobliskich Gorlic i Limanowej). W latach międzywojnia  Muszyna przeżyła ponowny intensywny rozkwit (dzięki postaciom burmistrza Antoniego Jurczaka i doktora Seweryna Mściwujskiego) wchodząc w poczet najwspanialszych i najbardziej znanych polskich uzdrowisk i kurortów.

Poprzez wybuch Drugiej Wojny Światowej  został przerwany efektywny rozkwit miasta. Dzięki strategicznej lokalizacji  stało się ono niezwykle aktywnym punktem przerzutowym przez Słowację na Węgry. Powstał też czynny ośrodek tajnego nauczania. Wśród licznych bohaterów i działaczy wyłania się Antoni Kita – organizator ucieczki polskich pilotów z muszyńskiego aresztu, który to zapłacił za to najwyższą cenę – został stracony przez Niemców. Poza kilkoma zabudowaniami  Muszyna nie została zniszczona przez okupanta Hitlerowskiego.

Miasto Muszyna w roku 1958 odzyskało utracony status uzdrowiska. Od 1973 r.  jest siedzibą gminy.. Muszyna przyciąga rocznie kilka tysięcy turystów jak i kuracjuszy. Obok Krynicy Zdój jest w tym rejonie najbardziej znanym uzdrowiskiem.